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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

今冬羽绒服频上热搜 “轻便化”“潮流化”等成新趋势******

　　今冬羽绒服频上热搜 “轻便化”“都市化”“潮流化”等成为新趋势

　　羽绒服成为许多人过冬的日常，大家对它的需求也跟衣柜里其他常穿的衣服一样，希望好穿好搭，呈现出“轻便化”“都市化”“潮流化”“高端化”“机能化”五大趋势。

　　除了保暖还有“新需求”

　　羽绒服话题接连上热搜

　　近一个月以来，“挑羽绒服别只看含绒量了”“羽绒服该如何正确清洗收纳”“羽绒服是不是越厚越保暖”等话题接连蹦上热搜。羽绒服单日微信指数最高达到4.4亿，超越去年同期水平。

　　当“人手一件羽绒服”渐渐普及，消费者在保暖以外对羽绒服提出了更高要求，羽绒服也迎合人们不断更新的穿着需求，在外观、功能、穿着体验等方面迭代升级。

　　填充物是羽绒服的核心。根据华创证券《羽绒服行业深度研究报告》，鸭绒、鹅绒约占羽绒服总成本的45%。有研究显示，在绒子含量相同的情况下，鹅绒的蓬松度均值高于鸭绒1.6%。从市场价格来看，同一规格鹅绒的价格约为鸭绒的1.8倍。并且，过去几年间，鸭绒、鹅绒价格整体呈上涨趋势。

　　2022年4月起实施的GB/T14272《羽绒服装》国家标准，在上一版的基础上做出诸多修改。其中影响最大的一条是将羽绒服填充标准由“含绒量”改为“绒子含量”，同等比例下，“绒子含量”高的羽毛羽绒品质更优，采购成本也相应增加。

　　羽绒服品牌分为三类

　　户外品牌更注重保暖性

　　羽绒服于1936年诞生于美国，上世纪70年代进入中国市场。国内，波司登、鸭鸭等羽绒服品牌的前身陆续创立，主要进行贴牌加工业务。之后的20年里，国产品牌技术不断成熟，品牌成形。国外快时尚品牌入局，新设计、新技术不断出现，羽绒服逐渐从专业服装演化成大众化服装，时尚属性逐渐增强。2010年后，随着专业户外品牌进入和消费市场成熟，羽绒服朝着多元化发展。

　　如今，市场上羽绒服市场的三大类品牌包括羽绒服品牌、专业户外品牌、四季化品牌。三者在价格上错位分布，形成了专业户外品牌占据高端市场、羽绒服品牌和四季化品牌占据平价及中端市场的局面。其中，一些国产品牌正在不断向“上”开拓中高端市场。

　　三类品牌平均含绒量都在85%以上，但在绒种选择上有所区分。专业户外品牌羽绒服更多选用保暖性更强的鹅绒，抗寒性能更好，羽绒服和四季化品牌则普遍使用鸭绒。

　　设计方面，四季化品牌多融合时尚元素，专业户外品牌强调功能性防护设计，羽绒服品牌更侧重兼顾日常穿着和专业性能的剪裁、工艺等。

　　消费者愿为“贵价”买单

　　对性价比仍不满意

　　在服装市场整体下滑的大背景下，我国羽绒服市场规模持续稳定增长。然而，目前我国羽绒服的普及率相对较低，市场渗透率仅为9%，与日本、德国和欧美地区仍有较大差距，在羽绒服的人均消费水平上也低于发达国家水平。

　　随着居民收入增长、羽绒服产品优化升级和消费者对羽绒服需求的增加，中国羽绒服市场还有很大的增长空间。

　　DT研究院发布《2022羽绒服行业消费趋势报告》显示，羽绒服消费有明显的季节属性。近六成消费者“感到需要再购买”。同时，53%的消费者会临近换季再准备。

　　实体店仍旧是大家购买羽绒服的最主要途径。超六成受访者会在实体店直接选购，还有45%受访者会先在实体店选款式再到线上购买。三成受访者倾向在线上直接选购羽绒服。

　　消费意愿方面，受访者中，半数人愿意为一件羽绒服花800元以上，四分之一的人愿意为一件羽绒服花1000元以上。在社交平台上讨论度更高的品牌中，大多数也是属于中高端价位。

　　但值得关注的是，虽然消费者愿意为羽绒服花钱，但超过一半的人在选购时都遇到过性价比不高的问题。而在回答对近两年羽绒服变化的印象时，“功能变多了”和“品质变好了”的认同度最低。

　　“款式设计”是大家在选购羽绒服时最看重的要素，相当比例的人认同近两年羽绒服的款式在变多，设计感在变强。但当自己真正去选购时，合适的款还是不够多。

　　轻便百搭注重设计

　　国内羽绒服呈现新趋势

　　羽绒服成为许多人过冬的日常，大家对它的需求也跟衣柜里其他常穿的衣服一样，希望好穿好搭。另一方面，随着消费升级和新一代消费者崛起，越来越多人会因为品质、文化、价值、设计等因素而作出新的选择。因此，国内羽绒服市场在多元化发展的同时呈现出五大趋势：

　　趋势一是“轻便化”。羽绒服成为大家冬日出行的必备装备，摆脱臃肿和厚重成为刚性需求，无负担感、能活动自如的羽绒服受到消费者青睐。

　　2009年，优衣库率先推出轻羽绒服饰。而后越来越多羽绒服品牌也推出轻羽绒产品。波司登、鸭鸭和雅鹿的热销羽绒服中都有一半左右强调了轻便的特点。

　　趋势二是“都市化”。如今谈到冬日穿搭，一定绕不开羽绒服。在种草社区讨论羽绒服时，“百搭”比“舒适”热度更高。

　　通勤是都市人生活穿搭最重要的场景之一，风格款式适合出门上班的羽绒服受到消费者欢迎。从讨论度来看，羽绒服还可以有更多风格拓展，比如甜美、小香风、日系、街头、学院风等。

　　趋势三是“潮流化”。从热销羽绒服商品的设计元素上看，廓形、撞色、飞行员夹克、绗缝、拼接等潮流元素，克莱因蓝、长春花蓝等潮流颜色，都得到了消费者的认可。

　　羽绒服品牌也通过融入联名等元素，推出更具潮流性的新款羽绒服。鸭鸭与宝可梦IP的联名羽绒服、太平鸟与欧阳娜娜的联名羽绒服都是品牌的热销产品。TheNorthFace1996Nuptse经典款羽绒外套也凭借经典的版型成为品牌热销款。

　　趋势四是“高端化”。从品牌线上热销爆款商品来看，超过1000元价位的商品中不乏爆品。

　　高端羽绒服的价格被消费者接受，四季化品牌、羽绒服品牌也向高端拓展，但从热门羽绒服品牌的线上热销商品来看，波司登、鸭鸭等羽绒服品牌的最热销爆品仍是大众化羽绒服，优衣库、太平鸟等四季化品牌的最热销爆品覆盖了大众化和中端的位置。

　　趋势五是“机能化”。随着户外成为一种重要的生活方式，户外与日常的场景区隔被打破，越来越多户外元素和功能出现在日常穿搭中。

　　专业户外品牌强调羽绒服的高强度机能。四季化品牌的热销羽绒服中，也有不少产品都强调了户外机能的特性，主要强调防水功能。毕竟，大多数人日常外出要穿的羽绒服能应对小雨小雪和寒风就够了。(北京青年报文/本报记者 陈斯)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）